抗CTLA-4抗体のセンチネルリンパ節の局所投与は腫瘍制御に有用なのか？
Local delivery of low-dose anti-CTLA-4 to the melanoma lymphatic basin leads to systemic T reg reduction and effector T cell activation
【雑誌】Sci Immunol.2022 Jul 15;7(73):eabn8097. doi: 10.1126/sciimmunol.abn8097. Epub 2022 Jul 15.
(pubmed )https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35857579/
(journal) https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.abn8097
(Impact factor)30.53(2022)
(author) Kim M van Pul UMC location Vrije Universiteit, Medical Oncology(オランダ）
(癌腫) pan-tumor
(カテゴリー）局所投与
(目的）抗CTLA-4抗体の局所投与は全身性の毒性軽減の可能性があり検討の余地がある。局所戦略を考えるにあたり、まず最初にmelanomaにおいて外科的切除後に抗CTLA-4抗体をセンチネルリンパ節生検(SLNB)前に投与することで腫瘍排出リンパ節（TDLN）の役割を調べることを目的としている
(方法)melanoma13例を対象にSLNB実施前にTremelimumabを皮内投与し安全性と忍容性を確認（PhaseⅠ,NCT04274816似て検証済み）
皮内投与は忍容性もよく、SLNにおけるDCサブセットの活性化を誘導した。SLNと末梢血の両方でTregの減少とTeff（エフェクターCD8＋T）を活性化していた。腫瘍関連抗原を13例中7例でNY-ESO-1またはMART-1に対する全身性T細胞応答を生じ、T細胞の活性化および中心記憶T細胞の分化と関連して、プライミングまたはブーストを起こしていた
(結果)
抗CTLA-4の局所投与が、早期黒色腫患者に対する安全かつ有望な補助治療戦略を提供する可能性を示している。
さらに、今回のデータは抗CTLA-4抗体の生物学的効果におけるTDLNの中心的役割を示していた。
(結論)
抗CTLA-4抗体のセンチネルリンパ節への生検前の投与をclinical phaseに役立てられる可能性を見出せた。その際にはtremelimumab 20mgが可能性。
(解釈上の限界）
・本報告では抗CTLA-4抗体のSLNへの局所投与でTregを減らしたとなっているが、臨床的に抗CTLA-4抗体で局所のTregを減らすという報告はまだ少なく今後の再現性確認が必要となる
・抗CTLA-4抗体の局所反応でのTreg抑制が全身のTreg抑制に寄与するとあるが、それだと全身性のimmune-related AEに繋がる可能性があるのでは？
・臨床応用されているIpilimumabではなくTremelimumabのデータである
・局所投与と全身投与の違いが明確になっているわけではない（Tremelimumabはメラノーマの適応なし）
・他の報告では抗CTLA-4抗体がTMEのTregを除去するがPBMCのTregは減少しないという結果であり、本研究結果は逆となっている
・他癌腫での再現性の確認、またTremelimumabではなく別のタイプのIpilimumabでも同様の結果かどうかの検証が必要となる
(自己考察）
今まで抗原提示細胞が抗原を認識するprimingは局所で起こるものだといわれていたが、免疫チェックポイント阻害薬の登場からの研究で、実はprimingは局所のみならず全身で起こる可能性が示唆されてきた。しかしながら大規模な試験で検証されたものは少ないままここまで来ている現状である。
今回の結果は抗CTLA-4抗体がMelanomaでの局所（dSLN）を通じて全身反応を強化させたというデータとなっている。
詳細な実験系は論文中に記載されているが、TDLNにおける抗原提示に必要なDCと制御性T-cellのTregの相互作用にかかわるCTLA-4をブロックすることで抗原提示を局所で起こし、Tregの全身的な供給を抑えることができると述べている。（あくまでまだ仮説レベル）
この説が正しければ、局所反応を誘導できれば全身のTregを抑え込むことにつながるので正常組織防御をしているeffector Tregにも影響を及ぼすんじゃないのだろうか？と不安になってしまう。腫瘍特異的なTregだけ数を減らす・・とは考えにくいので、このあたりはどうなのだろうか？
実際に、他の報告では抗CTLA-4抗体は腫瘍局所のTregを減らすとあるが、末梢血中のTregは減らさないという報告のほうが多い。
今回の検証と乖離があるがどうなのだろうか？
ただ周術期において、腫瘍切除前の所属リンパ節に免疫チェックポイント阻害薬（特に抗CTLA-4抗体）を投与して免疫疲弊状態や抑制状態を解除しておいてからopeを行う方法も考えることは夢がある。ある意味リンパ節が残っている状態でのNACのような位置づけになるかとは思うが、これで本当に抗CTLA-4抗体による全身primingと同等のアウトカムが得られる（AEの軽減も含む）につながるのであれば、オペの手技のような一環での検証も進むかもしれない。臨床的には所属リンパ節は切除する方針なので、今もまだリンパ節郭清は免疫チェックポイント阻害薬の効果を活かす上でどうなのか？という議論は続いている。周術期に局所投与で投与回数を抑えて安全に使えて効果をきたす治療戦略になる・・のであれば本当に夢が広がる気がする。
免疫チェックポイント阻害剤によるステロイド不応難治性大腸炎に対する最適なアプローチとは？
Efficacy and safety of vedolizumab and infliximab treatment for immune-mediated diarrhea and colitis in patients with cancer: a two-center observational study
【雑誌】J Immunother Cancer. 2021 Nov;9(11):e003277. doi: 10.1136/jitc-2021-003277.（open access)
(pubmed )https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34789551/
(journal) https://jitc.bmj.com/content/9/11/e003277.long
(Impact factor)11.367(2022)
(author) Fangwen Zou：Xiangya Hospital（テキサス大学との共同研究）
(目的）ステロイド難治性に対する2剤の免疫抑制剤の有効性とアウトカムの検証（infliximab or vedolizumab）
(方法)2016年から2020年にかけて、ステロイドに続いてSITを受けたIMDC患者を対象に、2施設の後ろ向き観察コホート研究を実施
(結果)合計184例（vedolizumab 62例、infliximab 94例、順次併用28例）
下痢・大腸炎（IMDC）の臨床的寛解を達成する効果は、両群間で同等であった（89％ vs 88％、p＝0.79）
infliximab群と比較して、vedolizumab群はステロイド曝露期間が短く（35日 vs 50日、p<0.001）、
入院回数も少なく（16％ vs 28％、p=0.005）、入院期間は短かった（中央値 10.5 vs 13.5 日、p=0.043）
一方で臨床効果の発現までの期間は長かった（17.5 vs 13日、p=0.012）。
免疫チェックポイント阻害剤の治療期間が長いこと（OR 1.01、p=0.004）とステロイドの使用（OR 1.02、p=0.043）、
infliximabの単独使用（OR 2.51、p=0.039）はIMDC再発と高い相関があった。
さらに、SITの3回以上の投与（p=0.011）、ステロイドの漸減試行の少なさ（p=0.012）は、良好な全生存と関連していた。
(結論) IMDCに対するvedolizumabの投与はinfliximabと比較して、IMDC奏効率、ステロイド使用期間、入院回数、IMDC再発率が同等であったが、IMDC奏効までの期間が若干長かった。SITの投与回数が多いほど生存率が高く、ステロイドの使用回数が多いほど予後が悪かった
(解釈上の限界）
・両剤の治療介入のタイミングバイアス（infliximabはvedolizumabに比べて大腸炎発症からの投与開始が遅かった）
・OSに関しての検証は様々な交絡因子が絡むため盲信するわけにはいかない
・CTCAEと内視鏡検査での確認など背景が揃っていない
・大腸炎を引き起こしたtreatment内容が不明
(自己考察）
考察にも触れられていたがinfliximabはバイオシミラーの登場もありコストも下がったことからステロイド難治性の大腸炎に対して使われる機会は世界的に増えていくのかもしれない（日本ではインフリキシマブBSで発売されている）。日本では保険償還はされていないが、実臨床でも緊急時の対応で比較的使われる機会が増えてきているとは学会などで聞いたことがある。vedolizumabは2014年まで炎症性腸疾患での利用がない国が多く、最近になってようやく知名度を上げてきている国もあるのかもしれない。過去の大腸炎のガイドラインはinfliximabだけであったが、抗インテグリン療法として大腸炎治療の検証を国内でも進める必要はあるのだろうか？
infliximabは抗TNFα阻害薬であることから二次性発癌や重篤な感染症の発言なども問題視されている。vedolizumabは抗Α3β7インテグリン抗体製剤であり炎症を惹起するT-cellを腸管選択的に集めさせないという機序となっているためそのような有害事象は起こりにくいといわれている
考察にもあるがvedolizumabでの6つの臨床試験のpooed解析ではプラセボと比較して感染症を増加させず二次性発癌のリスクも少ないとされている（引用22）。問題の大腸炎の効果判定はCTCAEグレードおよび内視鏡・組織学的所見で評価してはいるようだ。
2剤を逐次投与した症例において25例（89%）がinfliximabからvedolizumabに変更、11%がvedolizumabからinfliximabに変更されておりこのグループの68％が寛解に入っていることから一剤に抵抗性を示す場合は代替えを検討することが重要なのかもしれない。
infliximabは1回投与して２週間後にもう一回投与するようだが、１回目で見切りをつけてvedolizumabに行ったほうが良いのかな？
興味深いのは、infliximab群は最終フォローアップ時の癌増悪がvedolizumabに比べて有意に高く長期OSで劣っていたとのことだ。
おそらくはinfuliximab群ではステロイド暴露量が多かったためではないかと考察されているが・・。
改めてvedlizumabの作用機序を勉強したくなった。integrin signaling geneなどとの辛みは何かあるのだろうか？
integrin signaling geneはひょっとすると免疫チェックポイント阻害剤との関連もあるような報告もあるため、併用することでなにかpositiveなeffectにつながるのかという方面も仮説として持っておきたい。
【企業動向】Roche(中外製薬)のテセントリク（Atezolizumab）の腎細胞癌におけるadjuvant治療失敗（IMmotion010）
【企業動向】Roche(中外製薬)のテセントリク（Atezolizumab）の腎細胞癌におけるadjuvant治療失敗（IMmotion010）
腎細胞癌において再発転移の治療のラインナップは免疫チェックポイント阻害剤やTKIの上市により拡がりを見せてきている。
抗PD-1抗体＋抗CTLA4抗体、抗PD-1抗体＋TKI、抗PD-L1抗体＋TKI、TKI単独治療など1st Lineも充実している。
一方で腎細胞癌の周術期においては抗PD-1抗体のpembrolizumabが術後補助療法として2021年11月にFDA承認を取得（keynote-564の結果から）
国内では2022年7月段階ではまだ未承認の状況ではある。
（Keynote564）Adjuvant Pembrolizumab after Nephrectomy in Renal-Cell Carcinoma
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2106391
それに追随するかのようにRocheのAtezolizumabも腎細胞癌における術後補助化学療法における検証を行っていたが失敗に終わったようだ。
IMmotion010というPhaseⅢ試験で検証を行っていたが、RocheのQ2の進捗共有でプライマリエンドポイントのDFS(Disease free survival)の未達が確定したとの事。
約780例規模で2017年から行われており5年目を迎えるタイミングでの公表であり、非常に長い期間をかけた検証にも拘らず無念であるに違いない。
試験詳細：clinical trial.gov https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03024996
どう未達だったのかは今後の国際学会で開示されてくることになるかとは思うが、
周術期における検証試験はエンドポイントの設定上、かなり長期にわたることからも治療のアップデートや環境の変化を反映しづらい点がある。
結果が出てきたころには実情と変わっていることも多々あるため臨床応用においてまた別のハードルを有することも多い。（例えばadjuvantに免疫チェックポイント阻害薬を使った場合に再発した際の治療戦略はどうするべきか？など）
本検証も、なぜダメだったのか？も検体研究を踏まえ考えていってもらいたいものである。
企業動向 ノバルティスとBeigeneの抗PD-1抗体TisilelizumabがFDAに蹴落とされる
日本では抗PD-1抗体としてNivolumab、pembrolizumabが日本でも上市され、抗PD-L1抗体としてDuruvalumabとAtezolizumabとAvelumabも癌腫固定にはなるが使用できる状況である
海外では独自の抗PD-1抗体の開発を各国で進めており、中国のBeiGene社も抗PD-1抗体のtislelizumabを展開、また中国の別の会社CStone社の抗PD-L1抗体sugemalimabも治験段階である。
そのほか、サノフィ社は抗PD-1抗体のCemiplimabを子宮頸がんや非小細胞肺癌に対して開発を進め、ノバルティスもSpartalizumabをメラノーマでBrafi＋MEKiとの併用で進めていた（難しいようだが）
時代背景的に重要な疾患は先にNivolumabたpembrolizumabにおさえられているので、今まで検証していない、もしくは検証不十分だった疾患やいきなり併用で進めようとしていたのかもしれない。
NovartisがBeibgeneと組んで展開しているtisilelizumabは中国でtislelizumabをGlobalに持ち出せるように高額なコストをかけて努力はしているようだが、
つい先日、FDAから非小細胞肺癌での申請は取り下げることになったという報告が入った。
肺癌だけにとどまらず、過去には非ホジキンリンパ腫や尿路上皮癌での申請も失敗し、食道癌2ndLineでの申請も延期、今後の1stLineの上咽頭癌への申請もどうなるかわからない。
そもそも中国発で米国主導でなく患者組み入れも行っていないデータで承認申請を取得できるという発想だったのか？疑わしいところであるが・・。
さらに抗PD-1抗体が適応を取っていない、開発が進んでいない疾患で勝負するならまだしも先発薬がある中で同じ検証を重ねて承認をとれると感じているところもどうかと思う（明確なbiomarker検証試験も行っておらず）
同社のバイオシミラー事業の展望もあり株価は維持されているが、oncologyに関しては見込みがなさそうという気がしている。
FDAも通さないのに、さらに日本人症例も組み込まれていないのに日本が適応を取ってくるとは思えないためだ。
別試験を立てて検証しなおすなら別だが、そんな悠長なことも言っていられないと思う。
イーライリリー社も中国ですでに非小細胞肺癌で中国内で適応を取得しているsintilimabをFDAに承認申請を出すものの当然棄却されている。
https://endpts.com/fda-serves-up-a-quick-rejection-of-china-only-data-with-a-crl-for-lillys-pd-1/
意外にも中国の抗PD-1抗体と組んでFDAに承認申請を行っている会社はほかにも多くあるようで、その見込みはどうなのかなぁと感じる。
狙いは格安抗PD-1/PD-L1抗体でシェアを奪おうと考えているのかとは思うが、そんな薄い商業的目線だけでは到底だめだろう。
せめてもっと適格例を絞るとか、biomarkerにチャレンジするなどのほうが親近感が持てる。
中国は自前で解決できるからさほど痛くはないかと思うが、中国に絡んだ製薬企業は辛酸をなめる結果になっているのではないだろうか？
期待されるADC（抗体薬物複合体）probody技術を駆使したCytomX社の未来は？
第一三共のADC（抗体薬物複合体）のHER2をターゲットとするエンハーツを皮切りに、ADCの可能性を探索する挑戦は世界でも進んでいる。
米国カリフォルニアに本拠を持つCytomX Therapeutics, Inc.も
抗体製剤に関しては「masking peptide（マスキングペプチド）」を活用して薬剤が特定条件下（特に腫瘍部位）で活性化させるようにする理論の下で創薬を進めている。
この技術はいわゆる「probody技術」であり、腫瘍環境下の特定のプロテアーゼによって作用を受けるようにして、正常組織での副作用を軽減させる目的もある。
すなわち、力を損なわず安全性に配慮した薬剤の創出を目指している会社でもある。
結構、創薬pipelineも充実していたが、居つくか見直しの転換期を迎えているようだ。
（引用）https://cytomx.com/pipeline/#advancing-pipeline
2022年7月15日付の最新の情報では、TNBCをターゲットにしたCX-072（probody 抗PD-L1抗体）＋CX2009（CD166 probody抗体）は
PhaseⅡで一部、腫瘍評価項目の奏効率を達成したが、別armでは達成できずとのことで試験を止めてしまっている。
それ以外に別候補のCX-2043( DM21結合EpCAMをターゲットにしたADC)もpriorityから外すとコメントしている。
現状、残っているのはabbieやBMS社との提携プログラムがメインとなりそうだ。
主力製品が後退したことを受けて、社長を含む経営層の一新や、約40%のスタッフを解雇することを公開した（2022年現在で174名しかいないので、70名近く解雇するということに・・）
個人的にはprobody技術に関しては「腫瘍への攻撃力は損なわず、正常組織の副作用軽減（防御力向上）」という戦略には大きな期待を寄せている。
現在も臨床導入されているIpilimumab（抗CTLA-4抗体：製品名ヤーボイ）も有用性は評価されているものの、毒性（irAE）の問題が懸念されている。
これが腫瘍が放出するプロテアーゼで分解されて初めてその部位で作用できるようになればirAEを軽減して有効性を高められる可能性もある。
すでにPhase1の結果も出てはいるがまだまだ先が長そうな点が気にかかる
Anti-CTLA-4 probody BMS-986249 alone or in combination with nivolumab in patients with advanced cancers: Initial phase I results.（ASCO2020）
https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.3502
Docetaxelは前立腺癌の腫瘍免疫微小環境を再構築し免疫チェックポイント阻害薬の効果を増強する
Docetaxel remodels prostate cancer immune microenvironment and enhances checkpoint inhibitor-based immunotherapy（Docetaxelは前立腺癌の腫瘍免疫微小環境を再構築し免疫チェックポイント阻害薬の効果を増強する）
【Theranostics. 2022 Jun 27;12(11):4965-4979】
(pubmed )https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35836810/
(journal) https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9274752/
(Impact factor)11.556(2022)
(author) Zehua Ma : Shanghai Jiao Tong University
(癌腫) prostate(前立腺癌）
(カテゴリー）化学療法免疫修飾
(目的）前立腺がんのkey drugであるdocetaxelが免疫チェックポイント阻害薬の効果を増強するかを検証
(方法) トランスクリプトーム解析と病理組織学解析によりdocetaxel治療前後の腫瘍微小環境の変化を調査、またレトロスペクティブコホートで抗PD-1抗体＋docetaxelの併用による30例での抗腫瘍効果の検証を行った
(結果)docetaxel治療後に腫瘍浸潤性T細胞が腫瘍局所に誘導されており、トランスクリプトーム解析ではcGAS/STING経路の活性化を確認し、その後IFNシグナルを介してリンパ球の浸潤を誘導していることが分かった。併用群は抗PD-1抗体単独と比較してPFSがより良好であった。
（解釈上の限界）
・検証症例数が少なく、ランダマイズされていない（PhaseⅢ）検証でない点
・他癌腫での化学療法併用は短期的には効果改善があるが、長期に効果を持続させえるかは不明な点（docetaxelの血液毒性もある）
・腫瘍局所でのリンパ球以外の関与についてが不明
・中国製の候PD-1抗体のTislelizumabによる検証であり、日本の適応薬剤とは異なる点
（自己考察）化学療法と免疫チェックポイント阻害薬の併用や前後の治療は化学療法が「腫瘍の高原暴露」を促すことから、T細胞による抗原提示を起こしやすくする可能性が色々と検証されてきた。トランスクリプトーム解析でcGAS/STING経路の活性化に伴うIFNγ誘導による免疫チェックポイント阻害剤の反応性の強化は過去のconceptとも一致するところもあり、現在開発されているSTING agonist抗体の後押しをする概念にもなるとは考える。前立腺癌ではまだ免疫チェックポイント阻害薬の適応が追い付いていないこともあり、cold type（免疫的な炎症が惹起されにくい腫瘍）に免疫チェックポイントを効かせるための次の検証の土台にはなると考えられる。
興味深いのが、CD8＋CD103＋DCがDocetaxel投与後に増えている（Fig.2）事から、同様にCD8＋TのCD103についても見てもらいたかったな・・というのもある。また化学療法投与により腫瘍側のPD-L1発現が確認されていることからこの点でも抗PD-1抗体が効果を示しやすい環境が整えられている可能性も考えられる（Fig4.a）
しかし倫理面度外視でいきなり抗PD-1抗体＋化学療法をこの癌腫で行うところはさすが中国といったところか・・
（参考）DocetaxelにおけるSTING活性化に伴うcold打破
（抗PD-1抗体＋docetaxelと抗PD-1抗体単剤のwaterfall plot）※見方が逆な気がするけど・・。またOSデータについて
腫瘍量は免疫チェックポイント阻害薬の治療効果にどう相関するか（頭頸部癌）
Pre-treatment tumor size impacts on response to nivolumab in head and neck squamous cell carcinoma.
【雑誌】Auris Nasus Larynx. 2020 Feb 5.
https://www.aurisnasuslarynx.com/article/S0385-8146(20)30023-7/fulltext
【インパクトファクター】1.444
【アクセス】有料
【著者】Inoue H 静岡がんセンター
【目的】
ベースラインの腫瘍サイズは頭頸部癌において免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の有効性に影響を及ぼすか？
【要約】
・ICIsを使用した頭頸部癌37例の解析。単変量解析で42mm未満の腫瘍径と放射線治療歴とCetuximab（抗EGFR抗体）使用歴なしにおいてより長いPFSに相関していた
・腫瘍径が小さい事はICI治療における良好なPFSの因子だった（多変量解析）
・腫瘍径が大きい症例と小さい症例とでは小さい症例群の方が有意な腫瘍縮小（P=0.033）
【私見】
MelanomaやLung cancerではすでに腫瘍径が大きい場合はICIの治療効果の有効性に悪影響を与える可能性を指摘されていた。この点が頭頸部癌でも示されたという事になる。
ただどの癌腫でも共通しているのは、腫瘍径が大きい症例には効きにくいとしても、効く症例には効く。あくまでClinicalベースでは腫瘍量においては予後不良かどうかの判定の目安程度で、治療効果を早期に見極め自治領を検討するスパンを早めるか？という事を念頭に置くだけの情報にしかならないかもしれない。
一方で、ここまで腫瘍増大が見込めたという事は宿主側因子の破綻からもたらされたものという事も考えられる。おそらくはPD-1/PD-L1の相互関係を越えた生理的破綻からもたらされている可能性があり、この点の克服も急務となるだろう。
